Das KPV-Peptid ist ein Tripeptid aus den Aminos\u00e4uren Lysin, Prolin und Valin (Lys-Pro-Val). Es entspricht den Positionen 11\u201313 und damit dem C-Terminus des Melanocortin-Hormons \u03b1-MSH. In pr\u00e4klinischen Modellen wird KPV vor allem in der Entz\u00fcndungsforschung untersucht, etwa in Zellkultur- und Mausmodellen der Darmentz\u00fcndung.<\/p>\n
Das Interesse an KPV hat eine klare wissenschaftliche Logik: Das vollst\u00e4ndige \u03b1-MSH zeigt in vielen Modellen entz\u00fcndungsmodulierende Eigenschaften, hat aber zugleich pigmentbezogene Effekte. Das kurze C-terminale Fragment wurde untersucht, weil es in Modellen einen Teil der entz\u00fcndungsbezogenen Aktivit\u00e4t zeigt, ohne die pigmentbezogene Aktivit\u00e4t des Hormons[1]<\/a><\/sup>.<\/p>\n Dieser Beitrag fasst Struktur, den aktuellen Stand zum Mechanismus \u2013 inklusive der offenen Frage nach der Rolle der Melanocortin-Rezeptoren \u2013, den PepT1-Transport und die pr\u00e4klinische Studienlage zusammen. Alle Befunde stammen aus Zell- und Tiermodellen; sie sind keine Aussage \u00fcber einen Nutzen f\u00fcr dich.<\/p>\n \u03b1-Melanozyten-stimulierendes Hormon (\u03b1-MSH) ist ein Peptid aus 13 Aminos\u00e4uren, das aus dem Vorl\u00e4uferprotein Proopiomelanocortin (POMC) gebildet wird. Es wirkt \u00fcber Melanocortin-Rezeptoren (MC1R bis MC5R), die im zentralen Nervensystem, auf Immunzellen und auf zahlreichen peripheren Zelltypen vorkommen[1]<\/a><\/sup>.<\/p>\n KPV sind die drei letzten Aminos\u00e4uren dieses Hormons. Brzoska und Kollegen aus M\u00fcnster haben die Forschung zu \u03b1-MSH und verwandten Tripeptiden 2008 in einer \u00dcbersicht zusammengefasst: Das vollst\u00e4ndige Hormon zeigte in Tiermodellen entz\u00fcndungsbezogene Effekte unter anderem in Haut-, Darm-, Augen-, Atemwegs- und Gelenkmodellen; seine pigmentbezogene Wirkung galt dabei als Hindernis. Das C-terminale Tripeptid KPV wurde als Variante beschrieben, die in Modellen entz\u00fcndungsbezogene Aktivit\u00e4t zeigt, aber nicht pigmentbezogen wirkt[1]<\/a><\/sup>.<\/p>\n Die Sequenz von \u03b1-MSH lautet Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2<\/sub>. Das Hormon ist am N-Terminus acetyliert und am C-Terminus amidiert. Das zentrale Motiv His-Phe-Arg-Trp (Positionen 6\u20139) gilt als Pharmakophor f\u00fcr die Melanocortin-Rezeptoren; KPV bildet die Positionen 11\u201313 am anderen Ende des Molek\u00fcls. Synthetisch l\u00e4sst sich KPV sowohl als freie S\u00e4ure als auch als C-terminal amidierte Variante herstellen. Beim Vergleich von Literaturbefunden lohnt deshalb ein Blick in den Methodenteil, welche Form genau untersucht wurde.<\/p>\n In derselben Literatur taucht h\u00e4ufig KdPT auf, ein KPV-Derivat, das den Aminos\u00e4uren 193\u2013195 von Interleukin-1\u03b2 entspricht[1]<\/a><\/sup>. KdPT ist eine eigenst\u00e4ndige Substanz und nicht Bestandteil von KLOW.<\/p>\n Der Mechanismus von KPV ist weniger klar, als vereinfachte Darstellungen vermuten lassen. Drei Befundlinien sind wichtig.<\/p>\n Die Bindung an Melanocortin-Rezeptoren h\u00e4ngt am Kernmotiv His-Phe-Arg-Trp von \u03b1-MSH \u2013 und genau das fehlt KPV. Brzoska et al. (2010) halten fest, dass KPV das f\u00fcr die Bindung an bekannte MC-Rezeptoren erforderliche Sequenzmotiv vollst\u00e4ndig fehlt und der exakte Signalweg unbekannt ist[5]<\/a><\/sup>. Getting et al. (2003) berichteten in einem Peritonitis-Modell der Maus, dass der Effekt von KPV auf die Leukozyten-Einwanderung nicht durch den MC3\/4-Antagonisten SHU9119 blockiert wurde, KPV in Makrophagen kein cAMP erh\u00f6hte und der Effekt auch bei M\u00e4usen mit nicht funktionalem MC1R auftrat. Die Autoren schlossen, KPV wirke wahrscheinlich nicht \u00fcber Melanocortin-Rezeptoren, sondern eher \u00fcber eine Hemmung von IL-1\u03b2-Funktionen[4]<\/a><\/sup>.<\/p>\n Dalmasso et al. (2008, Gastroenterology<\/em>) untersuchten, ob KPV \u00fcber den Peptidtransporter PepT1 in Zellen gelangt. PepT1 ist ein Di-\/Tripeptid-Transporter, der normalerweise im D\u00fcnndarm exprimiert und bei chronisch-entz\u00fcndlichen Darmerkrankungen auch im Kolon induziert wird. In humanen Darmepithelzellen (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) und T-Zellen (Jurkat) berichteten die Autoren, dass KPV in nanomolaren Konzentrationen die Aktivierung von NF-\u03baB und MAP-Kinase-Signalwegen hemmte und die Sekretion proinflammatorischer Zytokine verringerte \u2013 vermittelt \u00fcber PepT1[2]<\/a><\/sup>.<\/p>\n \u00dcber mehrere Arbeiten hinweg wird KPV mit einer D\u00e4mpfung von NF-\u03baB-abh\u00e4ngigen Signalen und proinflammatorischen Zytokinen in Verbindung gebracht[1]<\/a><\/sup>[2]<\/a><\/sup>. Kannengiesser et al. (2008) fanden in Mausmodellen Hinweise, dass diese Effekte zumindest teilweise unabh\u00e4ngig von MC1R-Signalen sind[3]<\/a><\/sup> \u2013 passend zum oben beschriebenen Bild.<\/p>\nAuf einen Blick<\/h2>\n
\n
Was ist KPV? Herkunft aus \u03b1-MSH<\/h2>\n
Wo genau liegt KPV in der \u03b1-MSH-Sequenz?<\/h3>\n
KPV und KdPT<\/h3>\n
Wirkmechanismus: Was die Forschung zeigt<\/h2>\n
1. Melanocortin-Rezeptoren: wahrscheinlich nicht der Hauptweg<\/h3>\n
2. PepT1-Transport in die Zelle<\/h3>\n
3. NF-\u03baB und Zytokin-Signale<\/h3>\n