Peptyd KPV: fragment α-MSH w badaniach nad stanem zapalnym

Peptyd KPV to tripeptyd złożony z aminokwasów lizyny, proliny i waliny (Lys-Pro-Val). Odpowiada pozycjom 11–13, a więc C-końcowi hormonu melanokortynowego α-MSH. W modelach przedklinicznych KPV bada się przede wszystkim w badaniach nad stanem zapalnym, np. w hodowlach komórkowych i mysich modelach zapalenia jelit.

Zainteresowanie KPV ma jasną logikę naukową: pełny α-MSH wykazuje w wielu modelach właściwości modulujące stan zapalny, ale jednocześnie wywiera efekty związane z pigmentacją. Krótki fragment C-końcowy badano, ponieważ w modelach wykazuje on część aktywności związanej ze stanem zapalnym, bez aktywności hormonu związanej z pigmentacją^[1].

Ten artykuł podsumowuje strukturę, aktualny stan wiedzy o mechanizmie – w tym otwartą kwestię roli receptorów melanokortynowych – transport przez PepT1 oraz dane przedkliniczne. Wszystkie wyniki pochodzą z modeli komórkowych i zwierzęcych; nie stanowią one stwierdzenia o jakiejkolwiek korzyści dla Ciebie.

Czym jest KPV? Pochodzenie z α-MSH

Hormon α-melanotropowy (α-MSH) to peptyd z 13 aminokwasów, który powstaje z białka prekursorowego proopiomelanokortyny (POMC). Działa poprzez receptory melanokortynowe (MC1R do MC5R), występujące w ośrodkowym układzie nerwowym, na komórkach odpornościowych i na licznych typach komórek obwodowych^[1].

KPV to trzy ostatnie aminokwasy tego hormonu. Brzoska i współpracownicy z Münster podsumowali w 2008 roku badania nad α-MSH i pokrewnymi tripeptydami w pracy przeglądowej: pełny hormon wykazywał w modelach zwierzęcych efekty związane ze stanem zapalnym m.in. w modelach skóry, jelit, oka, dróg oddechowych i stawów; jego działanie związane z pigmentacją uznawano przy tym za przeszkodę. C-końcowy tripeptyd KPV opisano jako wariant, który w modelach wykazuje aktywność związaną ze stanem zapalnym, ale nie działa na pigmentację^[1].

Gdzie dokładnie w sekwencji α-MSH znajduje się KPV?

Sekwencja α-MSH to Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂. Hormon jest acetylowany na N-końcu i amidowany na C-końcu. Centralny motyw His-Phe-Arg-Trp (pozycje 6–9) uważa się za farmakofor dla receptorów melanokortynowych; KPV tworzy pozycje 11–13 na drugim końcu cząsteczki. KPV można syntetyzować zarówno jako wolny kwas, jak i jako wariant amidowany na C-końcu. Porównując wyniki z literatury, warto więc sprawdzić w części metodycznej, którą dokładnie formę badano.

KPV i KdPT

W tej samej literaturze często pojawia się KdPT, pochodna KPV odpowiadająca aminokwasom 193–195 interleukiny-1β^[1]. KdPT jest odrębną substancją i nie jest składnikiem KLOW.

Mechanizm działania: co pokazują badania

Mechanizm KPV jest mniej jasny, niż sugerują uproszczone opisy. Istotne są trzy linie wyników.

1. Receptory melanokortynowe: prawdopodobnie nie główna droga

Wiązanie z receptorami melanokortynowymi zależy od motywu rdzeniowego His-Phe-Arg-Trp α-MSH – a właśnie tego brakuje KPV. Brzoska i wsp. (2010) stwierdzają, że KPV całkowicie brakuje motywu sekwencji wymaganego do wiązania ze znanymi receptorami MC, a dokładny szlak sygnałowy jest nieznany^[5]. Getting i wsp. (2003) podali w mysim modelu zapalenia otrzewnej, że efekt KPV na migrację leukocytów nie był blokowany przez antagonistę MC3/4 SHU9119, KPV nie zwiększał cAMP w makrofagach, a efekt występował także u myszy z niefunkcjonalnym MC1R. Autorzy wywnioskowali, że KPV prawdopodobnie nie działa poprzez receptory melanokortynowe, lecz raczej poprzez hamowanie funkcji IL-1β^[4].

2. Transport do komórki przez PepT1

Dalmasso et al. (2008, Gastroenterology) badali, czy KPV przedostaje się do komórek za pośrednictwem transportera peptydów PepT1. PepT1 to transporter di-/tripeptydów, który normalnie ulega ekspresji w jelicie cienkim, a w przewlekłych zapalnych chorobach jelit jest indukowany także w okrężnicy. W ludzkich komórkach nabłonka jelitowego (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) i limfocytach T (Jurkat) autorzy podali, że KPV w stężeniach nanomolarnych hamował aktywację szlaków sygnałowych NF-κB i kinaz MAP oraz zmniejszał wydzielanie cytokin prozapalnych – za pośrednictwem PepT1^[2].

3. NF-κB i sygnalizacja cytokinowa

W kilku pracach KPV wiąże się z wyciszeniem sygnałów zależnych od NF-κB i cytokin prozapalnych^[1][2]. Kannengiesser i wsp. (2008) znaleźli w modelach mysich wskazówki, że efekty te są przynajmniej częściowo niezależne od sygnalizacji MC1R^[3] – co pasuje do opisanego powyżej obrazu.

Przedkliniczne modele zapalenia

Badania nad KPV koncentrują się na modelach zapalenia jelit:

• Zapalenie okrężnicy wywołane DSS i TNBS: Dalmasso i wsp. podawali KPV w wodzie pitnej i oceniali histologię oraz mRNA cytokin; opisano niższą częstość występowania zapalenia okrężnicy przy niższej ekspresji cytokin prozapalnych^[2].
• Transferowe zapalenie okrężnicy: Oprócz zapalenia okrężnicy wywołanego DSS Kannengiesser i wsp. badali także model CD45RB^hi-transferowego zapalenia okrężnicy i podali mniej zmian zapalnych w obrazie histologicznym oraz niższą aktywność mieloperoksydazy (MPO) w tkance okrężnicy^[3].
• Formulacje nanocząsteczkowe: Xiao i wsp. (2017) załadowali KPV do nanocząstek funkcjonalizowanych kwasem hialuronowym, aby celowo docierać do komórek nabłonka okrężnicy i makrofagów, i porównali w modelu mysim różne systemy hydrożelowe^[6].
• Zapalenie otrzewnej: Getting i wsp. badali migrację leukocytów w modelach zapalenia otrzewnej indukowanego kryształami i IL-1β^[4].

Zakres modeli jest ograniczony, liczebność prób jest – typowo dla badań przedklinicznych – mała, a wiele prac pochodzi z nielicznych grup badawczych. Na tej podstawie nie można przenosić wyników na ludzi.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i stan badań u ludzi

Nie opublikowano badań klinicznych KPV u ludzi i nie istnieje dopuszczenie jako produkt leczniczy. W związku z tym nie ma również danych dotyczących zdarzeń niepożądanych u ludzi. Przedklinicznie Xiao i wsp. opisali nanocząstki obciążone KPV jako nietoksyczne i biokompatybilne wobec komórek jelitowych^[6] – dotyczy to specjalnej formulacji w modelach komórkowych i nie stanowi dowodu bezpieczeństwa KPV u ludzi.

A co z „doświadczeniami”?

Wyszukiwania typu „peptyd KPV doświadczenia” są częste. Relacje użytkowników nie mają wartości naukowej i celowo nie są tu przytaczane. Wiarygodne są wyłącznie kontrolowane, opublikowane dane – a w przypadku KPV pochodzą one wyłącznie z modeli komórkowych i zwierzęcych.

KPV w badaniach wieloskładnikowych: KLOW

KPV to składnik, który odróżnia KLOW od GLOW. Podczas gdy GLOW łączy GHK-Cu, BPC-157 i TB-500 – peptydy z badań nad macierzą i naczyniami – KLOW uzupełnia tę formę o tripeptyd z badań nad stanem zapalnym i melanokortynami. Jak zbudowane jest podejście wieloskładnikowe i gdzie leżą jego granice (brak udowodnionych efektów synergistycznych), wyjaśnia artykuł GLOW & KLOW. Przeglądy pozostałych składników znajdziesz w artykułach o BPC-157 i GHK-Cu.

Zakup do celów badawczych

KPV nie jest dostępny w SunPept jako pojedyncza substancja. Jest składnikiem produktu KLOW Vial (liofilizowany): GHK-Cu 50 mg, BPC-157 10 mg, TB-500 10 mg i KPV 10 mg, łącznie 80 mg. Dokumentację analityczną KLOW udostępniamy na zapytanie.

Wysyłka w obrębie UE z Czech, płatność w formie przedpłaty; w kasie potwierdzasz wykorzystanie wyłącznie do celów badawczych. Aktualną cenę znajdziesz na stronie produktu. Kwalifikacja prawna zależy od substancji, kraju i celu wykorzystania – neutralny przegląd zawiera artykuł Peptydy badawcze a sytuacja prawna (to nie jest porada prawna).

Najczęściej zadawane pytania

Co oznacza KPV?

KPV oznacza sekwencję aminokwasów lizyna-prolina-walina. Tripeptyd odpowiada pozycjom 11–13, czyli C-końcowi hormonu α-MSH, który powstaje z białka prekursorowego POMC. KPV jest badany w przedklinicznych modelach zapalenia, w szczególności w mysich modelach zapalenia jelit.

Czy KPV to to samo co α-MSH?

Nie. α-MSH składa się z 13 aminokwasów, KPV tylko z trzech ostatnich. Tripeptydowi brakuje motywu rdzeniowego His-Phe-Arg-Trp, niezbędnego do wiązania z receptorami melanokortynowymi. W związku z tym KPV nie wykazuje w modelach aktywności związanej z pigmentacją; jego dokładny szlak sygnałowy uważa się za niewyjaśniony.

Jak działa KPV według badań?

W modelach komórkowych KPV przedostaje się do komórek nabłonka jelitowego i komórek odpornościowych za pośrednictwem transportera peptydów PepT1. Opisano tam hamowanie sygnalizacji NF-κB i kinaz MAP oraz zmniejszone wydzielanie cytokin. Jedno z badań wskazało, że KPV działa raczej poprzez mechanizmy związane z IL-1β niż poprzez receptory melanokortynowe. Brak danych u ludzi.

Czy istnieją informacje o dawkowaniu KPV?

Nie. KPV jest niedopuszczoną substancją badawczą, dla której nie istnieją zalecenia dotyczące stosowania ani dawkowania. Stężenia i warunki doświadczeń są określane wyłącznie w danym protokole badawczym. SunPept nie udziela w tym zakresie zaleceń i oferuje KPV wyłącznie jako składnik KLOW.

Czy istnieją badania kliniczne lub dane o działaniach niepożądanych KPV?

Nie. Opublikowano badania na hodowlach komórkowych i zwierzętach, głównie mysie modele zapalenia okrężnicy i zapalenia otrzewnej. Kontrolowanych badań u ludzi, a tym samym danych o zdarzeniach niepożądanych u ludzi, nie ma. Przedkliniczne dane dotyczące tolerancji odnoszą się do specjalnych formulacji w modelach komórkowych.

W którym produkcie SunPept zawarty jest KPV?

KPV jest zawarty wyłącznie w KLOW Vial, razem z GHK-Cu, BPC-157 i TB-500 (łącznie 80 mg). Jako pojedyncza substancja KPV nie jest obecnie dostępny w asortymencie. Dokumentacja analityczna KLOW jest dostępna na zapytanie; produkt jest przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych.

Źródła

1. Brzoska T, Luger TA, Maaser C, Abels C, Böhm M. Endocr Rev. 2008;29(5):581-602. doi:10.1210/er.2007-0027
2. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008;134(1):166-178. doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026
3. Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(3):324-331. doi:10.1002/ibd.20334
4. Getting SJ, Schiöth HB, Perretti M. Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides. J Pharmacol Exp Ther. 2003;306(2):631-637. doi:10.1124/jpet.103.051623
5. Brzoska T, Böhm M, Lügering A, Loser K, Luger TA. Terminal signal: anti-inflammatory effects of α-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010;681:107-116. doi:10.1007/978-1-4419-6354-3_8
6. Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Mol Ther. 2017;25(7):1628-1640. doi:10.1016/j.ymthe.2016.11.020

Research Use Only: Wszystkie substancje dostępne w SunPept są przeznaczone wyłącznie do badań in vitro i badań laboratoryjnych. Nie są produktami leczniczymi, żywnością ani kosmetykami i nie są przeznaczone do stosowania u ludzi ani zwierząt. Więcej na ten temat na stronie Research Use Only.