NAD+: coenzima, biosíntesis, sirtuinas y lo que muestra la investigación

El NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) es una coenzima presente en todas las células vivas. Como compañero redox, transfiere electrones en el metabolismo energético y, al mismo tiempo, sirve de sustrato para enzimas como las sirtuinas, las PARP y CD38. Dado que, según diversos estudios, los niveles celulares de NAD+ disminuyen con la edad, el NAD+ es un tema central de la investigación sobre longevidad.

Contrariamente a lo que se suele suponer, el NAD+ no es un péptido, sino un dinucleótido: dos nucleótidos unidos por un puente de fosfato, uno con nicotinamida y otro con adenina. La búsqueda «NAD+ péptido» muestra con qué frecuencia se menciona el NAD+ junto con los péptidos de investigación, aunque bioquímicamente pertenece a otra clase de sustancias.

Este artículo explica cómo se forma y se consume el NAD+, qué familias de enzimas dependen de él, qué informan los estudios sobre los cambios asociados a la edad y en qué se diferencia el NAD+ de sus precursores NMN y NR. Todas las afirmaciones están respaldadas por revisiones y estudios primarios.

¿Qué es el NAD+? Estructura y función básica

El NAD+ está formado por un ribonucleótido de nicotinamida y un monofosfato de adenosina, unidos mediante un enlace pirofosfato. El «+» indica la forma oxidada con un anillo de piridinio de carga positiva. Cuando el NAD+ capta un ion hidruro, se forma la forma reducida, NADH.

El NAD+ como coenzima redox

En su función clásica, el NAD+ alterna entre la forma oxidada y la reducida y transporta así electrones de una reacción a la siguiente, por ejemplo en la glucólisis, en el ciclo del ácido cítrico y en la entrada de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial^[1]. En estas reacciones, el NAD+ no se consume, sino que solo se transforma; la proporción entre NAD+ y NADH se considera un indicador importante del estado redox celular.

El NAD+ como molécula de señalización

Desde la década de 2000 ha cobrado protagonismo una segunda función: el NAD+ es cosustrato de enzimas que escinden la molécula y liberan así nicotinamida. Por ello, Rajman y sus colegas describen el NAD+ como una molécula de señalización cuyos niveles fluctúan, entre otros factores, con la ingesta de alimentos, la actividad física y la hora del día^[7]. A diferencia de lo que ocurre en las reacciones redox, aquí el NAD+ sí se consume y debe regenerarse.

Biosíntesis de NAD+: de novo, Preiss-Handler y vía de recuperación

Las células de mamífero disponen de varias vías para producir NAD+. Las revisiones distinguen esencialmente tres^[2][4]:

La vía de recuperación y NAMPT

Cuantitativamente, en muchos tejidos predomina la vía de recuperación: la nicotinamida liberada en las reacciones de las sirtuinas, las PARP y CD38 se convierte mediante NAMPT en mononucleótido de nicotinamida (NMN) y, a continuación, mediante NMNAT de nuevo en NAD+. En 2004, Revollo, Grimm e Imai demostraron en fibroblastos de ratón que NAMPT es el paso limitante de la velocidad de esta vía: un aumento de la cantidad de NAMPT incrementó el contenido celular de NAD+ y la actividad transcripcional de la sirtuina Sir2α, mientras que un aumento de la cantidad de NMNAT no lo hizo^[3]. Con ello quedó demostrada experimentalmente una relación directa entre la biosíntesis de NAD+ y la función de las sirtuinas.

Mecanismo de acción: sirtuinas, PARP y CD38

Desde el punto de vista científico, la pregunta por el «efecto» del NAD+ puede formularse como una pregunta sobre las enzimas que utilizan el NAD+. Tres familias ocupan un lugar central^[1][2]:

Sirtuinas (SIRT1–7)

Las sirtuinas son desacilasas dependientes de NAD+ que eliminan grupos acetilo y otros grupos acilo de proteínas, entre ellas histonas, factores de transcripción y enzimas mitocondriales. Como necesitan NAD+ como cosustrato, su actividad depende de la disponibilidad de NAD+. Las siete sirtuinas de mamífero se diferencian por su compartimento celular y su espectro de sustratos: SIRT1 es predominantemente nuclear; SIRT3 a SIRT5 son mitocondriales.

PARP

Las poli(ADP-ribosa) polimerasas, en particular PARP1, transfieren unidades de ADP-ribosa del NAD+ a proteínas diana y participan en la detección y reparación de daños en el ADN. Cuando se activan intensamente, las PARP pueden consumir cantidades considerables de NAD+. Massudi et al. investigaron esta relación en tejido humano (véase más abajo)^[5].

CD38

CD38 es una NADasa que convierte el NAD+, entre otros, en ADP-ribosa y ADP-ribosa cíclica. Camacho-Pereira et al. informaron en 2016, en modelos de ratón, de que la expresión y la actividad de CD38 aumentan con la edad y de que CD38 es necesaria para el descenso de NAD+ asociado a la edad y la disfunción mitocondrial relacionada, en parte mediada por SIRT3^[6]. Los autores identificaron además CD38 como la enzima principal en la degradación del precursor NMN in vivo.

Descenso de NAD+ asociado a la edad: lo que informan los estudios

Que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad se describe en revisiones para varios organismos modelo, entre ellos roedores y seres humanos^[2]. En 2015, Verdin resumió que las concentraciones celulares de NAD+ cambian con la edad y que la modulación del consumo o la formación de NAD+ en modelos animales puede influir en la esperanza de vida y en el periodo de vida saludable (healthspan)^[1].

Tejido humano: el estudio de Massudi et al.

Uno de los estudios en humanos citados con frecuencia analizó muestras de piel de 49 personas de entre 0 y 77 años, obtenidas en el marco de intervenciones quirúrgicas no relacionadas^[5]. Se informó de una clara correlación negativa entre el contenido de NAD+ y la edad en hombres y mujeres. En los hombres, la actividad de PARP aumentó con la edad y mostró una correlación inversa con el contenido de NAD+; en las mujeres, estas relaciones fueron menos marcadas. El estudio es correlacional y se limita a un solo tejido, pero aporta datos de material humano en lugar de modelos animales.

Enfoques explicativos mecanicistas

• Mayor consumo: mayor actividad de PARP debido al aumento de los daños en el ADN^[5] y creciente actividad de CD38^[6].
• Biosíntesis alterada: se discute, entre otras cosas, un menor rendimiento de la vía de recuperación dependiente de NAMPT^[4].
• Preguntas abiertas: Covarrubias et al. subrayan que aún no está claro cómo se regulan los niveles de NAD+ con la edad, si su restablecimiento es seguro y si realmente aportaría beneficios en el ser humano que envejece^[2].

Encontrarás más información de contexto sobre este campo de investigación en el área Investigación sobre longevidad.

NAD+ frente a NMN y NR: comparación de los precursores

En la literatura científica, además del propio NAD+, se investigan sobre todo dos precursores: el mononucleótido de nicotinamida (NMN) y el ribósido de nicotinamida (NR). Yoshino, Baur e Imai describen que ambos intermediarios difieren en su comportamiento y que su destino depende de la distribución tisular de las enzimas de biosíntesis, de las nucleotidasas y de presuntos transportadores; la farmacocinética y las rutas metabólicas siguen siendo objeto de intensa investigación^[4].

Rajman et al. han resumido la evidencia in vivo sobre moléculas que elevan el NAD en modelos animales^[7]. Estos datos se refieren a animales de experimentación; la comparación tiene un carácter puramente bioquímico y no constituye ninguna afirmación sobre complementos alimenticios o su utilidad. Para muchas cuestiones, por ejemplo cinética enzimática, ensayos de sirtuinas o estudios de estabilidad, la sustancia de referencia relevante es el propio NAD+.

«Infusión de NAD+»: contexto de esta búsqueda

Una gran parte de las búsquedas sobre NAD+ se refiere a infusiones. Al respecto, hay que dejar claro lo siguiente: el NAD+ de SunPept está destinado exclusivamente a la investigación (Research Use Only). No proporcionamos información sobre infusiones, uso en seres humanos, dosificaciones ni pasos de fabricación y dilución. Las ofertas de este tipo de aplicaciones se enmarcan en un contexto jurídico y médico completamente distinto y no son objeto de este artículo.

Datos de seguridad procedentes de estudios

Para el NAD+ como sustancia química de investigación no existen datos de seguridad que puedan trasladarse a un uso en humanos. Las revisiones citadas aquí señalan que hay cuestiones centrales abiertas: Covarrubias et al. mencionan expresamente como no resuelta la cuestión de si restablecer los niveles de NAD+ es seguro y aportaría beneficios en humanos de edad avanzada^[2]. Yoshino et al. señalan que no está claro si los resultados preclínicos son siquiera trasladables a los humanos^[4]. En las fuentes analizadas no se describen acontecimientos adversos concretos procedentes de estudios controlados con el propio NAD+.

Adquisición para la investigación

SunPept ofrece NAD+ en forma liofilizada como NAD+ Vial de 500 mg o 1000 mg y en forma predisuelta como NAD+ Pen de 500 mg . Los informes de análisis de Janoshik están enlazados en las páginas de producto. Las ventajas e inconvenientes de ambos formatos para los procesos de laboratorio se explican en nuestro artículo Vial vs. Pen.

El envío se realiza desde la República Checa a países de la UE; el pago es por adelantado y en el proceso de pago confirmas el uso exclusivo para fines de investigación. Los precios actuales figuran en las páginas de producto. Que la adquisición esté permitida en tu país depende de la sustancia y del uso previsto; nuestro artículo ofrece una visión general neutral sobre la situación jurídica de las sustancias de investigación ofrece una visión neutral (no constituye asesoramiento jurídico).

Preguntas frecuentes

¿Qué es el NAD+, explicado de forma sencilla?

El NAD+ es una coenzima presente en todas las células vivas. Transporta electrones en reacciones metabólicas, por ejemplo en la glucólisis y la cadena respiratoria, y además es consumido como sustrato por enzimas como las sirtuinas, las PARP y CD38. Químicamente es un dinucleótido formado por un nucleótido de nicotinamida y uno de adenina.

¿Es el NAD+ un péptido?

No. El NAD+ es un dinucleótido y no está formado por aminoácidos. Se menciona a menudo junto con los péptidos de investigación porque también se estudia en la investigación sobre longevidad y se ofrece en formatos similares, como Vial o Pen. Sin embargo, desde el punto de vista bioquímico pertenece al grupo de las coenzimas nucleotídicas.

¿Cuál es la diferencia entre NAD+ y NADH?

El NAD+ es la forma oxidada y el NADH la forma reducida de la misma coenzima. En las reacciones metabólicas, el NAD+ capta electrones y se convierte así en NADH, que cede estos electrones, por ejemplo, a la cadena respiratoria. En la investigación, la proporción entre ambas formas se considera un indicador del estado redox de una célula.

¿Disminuye el NAD+ con la edad?

Las revisiones describen un descenso del NAD+ asociado a la edad en varios organismos modelo, entre ellos roedores y seres humanos. En un estudio con muestras de piel humana, el contenido de NAD+ mostró una correlación negativa con la edad. Como causas se discuten un mayor consumo por parte de las PARP y CD38, así como una biosíntesis alterada.

¿Hay indicaciones de dosificación para el NAD+?

No. SunPept ofrece el NAD+ exclusivamente para investigación (Research Use Only) y no facilitamos información sobre dosificación, infusión ni ningún otro uso. Las concentraciones y los parámetros experimentales los establece el protocolo científico correspondiente, planificado por la institución de investigación responsable y bajo su responsabilidad.

¿Cuál es la diferencia entre NAD+, NMN y NR?

El NMN y el NR son precursores a partir de los cuales las células pueden formar NAD+ a través de la vía de recuperación (salvage). El NR se fosforila a NMN y, a continuación, el NMN se convierte en NAD+. El NAD+ es la coenzima propiamente dicha. Según la literatura de revisión, la forma en que los precursores se metabolizan en los distintos tejidos sigue siendo objeto de intensa investigación.

¿En qué formatos está disponible el NAD+ en SunPept?

El NAD+ está disponible como Vial liofilizado de 500 mg o 1000 mg y como Pen predisuelto de 500 mg. Los informes de análisis de Janoshik están enlazados en las páginas de producto. El envío se realiza desde Chequia a países de la UE con pago por adelantado y confirmación de la finalidad de investigación en el proceso de pago.

Fuentes

1. Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science. 2015;350(6265):1208–1213. doi:10.1126/science.aac4854
2. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(2):119–141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
3. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(49):50754–50763. doi:10.1074/jbc.M408388200
4. Yoshino J, Baur JA, Imai SI. Cell Metabolism. 2018;27(3):513–528. doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002
5. Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS ONE. 2012;7(7):e42357. doi:10.1371/journal.pone.0042357
6. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, Nin V, Escande C, Warner GM, Puranik AS, Schoon RA, Reid JM, Galina A, Chini EN. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism. 2016;23(6):1127–1139. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.006
7. Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Cell Metabolism. 2018;27(3):529–547. doi:10.1016/j.cmet.2018.02.011
8. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 5892, Nicotinamide adenine dinucleotide. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5892

Research Use Only: SunPept ofrece NAD+ exclusivamente para la investigación científica de laboratorio. El producto no es un medicamento ni un complemento alimenticio y no está destinado al uso en humanos ni animales, tampoco como infusión. Este artículo tiene fines de información científica y no contiene recomendaciones de salud, de uso ni de dosificación.