NAD+ : coenzyme, biosynthèse, sirtuines et ce que montre la recherche

Le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) est un coenzyme présent dans toutes les cellules vivantes. En tant que partenaire redox, il transfère des électrons dans le métabolisme énergétique et sert en même temps de substrat à des enzymes telles que les sirtuines, les PARP et CD38. Comme les taux cellulaires de NAD+ diminuent avec l’âge dans les études, le NAD+ est un thème central de la recherche sur la longévité.

Contrairement à une idée répandue, le NAD+ n’est pas un peptide mais un dinucléotide : deux nucléotides reliés par un pont phosphate, l’un contenant du nicotinamide, l’autre de l’adénine. La requête « NAD+ peptide » montre à quel point le NAD+ est souvent cité dans le même souffle que les peptides de recherche – sur le plan biochimique, il appartient pourtant à une autre classe de substances.

Cet article explique comment le NAD+ est formé et consommé, quelles familles d’enzymes en dépendent, ce que les études rapportent sur les modifications liées à l’âge et en quoi le NAD+ se distingue de ses précurseurs NMN et NR. Toutes les affirmations sont étayées par des articles de synthèse et des études primaires.

Qu’est-ce que le NAD+ ? Structure et fonction de base

Le NAD+ se compose d’un ribonucléotide de nicotinamide et d’une adénosine monophosphate, reliés par une liaison pyrophosphate. Le « + » désigne la forme oxydée, avec un cycle pyridinium chargé positivement. Lorsque le NAD+ accepte un ion hydrure, la forme réduite NADH se forme.

Le NAD+ comme coenzyme redox

Dans son rôle classique, le NAD+ alterne entre forme oxydée et forme réduite et transporte ainsi des électrons d’une réaction à l’autre – par exemple dans la glycolyse, le cycle de l’acide citrique et l’apport d’électrons à la chaîne respiratoire mitochondriale^[1]. Dans ces réactions, le NAD+ n’est pas consommé mais seulement converti ; le rapport NAD+/NADH est considéré comme un indicateur important de l’état redox cellulaire.

Le NAD+ comme molécule de signalisation

Depuis les années 2000, un second rôle est passé au premier plan : le NAD+ est co-substrat d’enzymes qui clivent la molécule en libérant du nicotinamide. Rajman et ses collègues décrivent donc le NAD+ comme une molécule de signalisation dont les taux fluctuent notamment en fonction de l’apport alimentaire, de l’activité physique et du moment de la journée^[7]. Contrairement aux réactions redox, le NAD+ est ici réellement consommé et doit être régénéré.

Biosynthèse du NAD+ : de novo, Preiss-Handler et salvage

Les cellules de mammifères disposent de plusieurs voies pour produire du NAD+. Les articles de synthèse en distinguent essentiellement trois^[2][4]:

La voie de récupération et NAMPT

Sur le plan quantitatif, la voie de récupération domine dans de nombreux tissus : le nicotinamide libéré lors des réactions des sirtuines, des PARP et de CD38 est converti via NAMPT en nicotinamide mononucléotide (NMN), puis de nouveau en NAD+ via NMNAT. En 2004, Revollo, Grimm et Imai ont montré dans des fibroblastes de souris que NAMPT constitue l’étape limitante de cette voie : une quantité accrue de NAMPT augmentait la teneur cellulaire en NAD+ et l’activité transcriptionnelle de la sirtuine Sir2α, contrairement à une quantité accrue de NMNAT^[3]. Un lien direct entre la biosynthèse du NAD+ et la fonction des sirtuines était ainsi démontré expérimentalement.

Mécanisme d’action : sirtuines, PARP et CD38

Sur le plan scientifique, la question de l’« effet » du NAD+ peut se formuler comme une question sur les enzymes qui utilisent le NAD+. Trois familles sont au centre^[1][2]:

Sirtuines (SIRT1–7)

Les sirtuines sont des désacylases dépendantes du NAD+ qui retirent des groupes acétyle et d’autres groupes acyle de protéines, notamment des histones, des facteurs de transcription et des enzymes mitochondriales. Comme elles ont besoin du NAD+ comme co-substrat, leur activité dépend de la disponibilité du NAD+. Les sept sirtuines de mammifères diffèrent par leur compartiment cellulaire et leur spectre de substrats : SIRT1 est principalement nucléaire, SIRT3 à SIRT5 sont mitochondriales.

PARP

Les poly(ADP-ribose) polymérases, en particulier PARP1, transfèrent des unités ADP-ribose du NAD+ vers des protéines cibles et participent à la détection et à la réparation des lésions de l’ADN. En cas de forte activation, les PARP peuvent consommer des quantités importantes de NAD+. Massudi et al. ont étudié ce lien dans des tissus humains (voir ci-dessous)^[5].

CD38

CD38 est une NADase qui convertit le NAD+ notamment en ADP-ribose et en ADP-ribose cyclique. En 2016, Camacho-Pereira et al. ont rapporté dans des modèles murins que l’expression et l’activité de CD38 augmentent avec l’âge et que CD38 est nécessaire au déclin du NAD+ lié à l’âge ainsi qu’à la dysfonction mitochondriale associée – en partie par l’intermédiaire de SIRT3^[6]. Les auteurs ont en outre identifié CD38 comme principale enzyme de dégradation du précurseur NMN in vivo.

Déclin du NAD+ lié à l’âge : ce que rapportent les études

La baisse des taux de NAD+ avec l’âge est décrite dans des articles de synthèse pour plusieurs organismes modèles, dont les rongeurs et l’être humain^[2]. En 2015, Verdin a résumé que les concentrations cellulaires de NAD+ se modifient avec l’âge et que la modulation de la consommation ou de la production de NAD+ dans des modèles animaux peut influencer la durée de vie et la durée de vie en bonne santé^[1].

Tissus humains : l’étude de Massudi et al.

L’une des études humaines fréquemment citées a analysé des échantillons de peau de 49 personnes âgées de 0 à 77 ans, prélevés lors d’interventions chirurgicales sans rapport avec l’étude^[5]. Une nette corrélation négative entre la teneur en NAD+ et l’âge a été rapportée chez les hommes et chez les femmes. Chez les hommes, l’activité des PARP augmentait avec l’âge et était inversement corrélée à la teneur en NAD+ ; chez les femmes, ces relations étaient moins marquées. L’étude est corrélationnelle et limitée à un seul tissu, mais elle fournit des données issues de matériel humain plutôt que de modèles animaux.

Pistes d’explication mécanistiques

• Consommation accrue : activité accrue des PARP due à l’augmentation des lésions de l’ADN^[5] et activité croissante de CD38^[6].
• Biosynthèse modifiée : on discute notamment d’une performance réduite de la voie de récupération dépendante de NAMPT^[4].
• Questions ouvertes : Covarrubias et al. soulignent qu’il reste à déterminer comment les taux de NAD+ sont régulés avec l’âge, si leur rétablissement est sûr et s’il présenterait réellement des avantages chez l’être humain vieillissant^[2].

Vous trouverez davantage de contexte sur ce domaine de recherche dans la rubrique Recherche sur la longévité.

NAD+ vs NMN et NR : comparaison des précurseurs

Dans la littérature scientifique, outre le NAD+ lui-même, deux précurseurs sont principalement étudiés : le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside (NR). Yoshino, Baur et Imai décrivent que ces deux intermédiaires se comportent différemment et que leur devenir dépend de la répartition tissulaire des enzymes de biosynthèse, des nucléotidases et de transporteurs présumés ; la pharmacocinétique et les voies métaboliques font encore l’objet de recherches intensives^[4].

Rajman et al. ont résumé les données in vivo sur les molécules augmentant le NAD dans des modèles animaux^[7]. Ces données concernent des animaux de laboratoire ; la comparaison est purement biochimique et ne constitue pas une affirmation sur les compléments alimentaires ni sur leur intérêt. Pour de nombreuses questions de recherche – par exemple la cinétique enzymatique, les essais sur les sirtuines ou les études de stabilité – le NAD+ lui-même est la substance de référence pertinente.

« Perfusion de NAD+ » : mise en contexte de la requête

Une grande partie des recherches en ligne sur le NAD+ concerne les perfusions. Précisons-le clairement : le NAD+ de SunPept est destiné exclusivement à la recherche (Research Use Only). Nous ne fournissons aucune information sur les perfusions, l’utilisation chez l’être humain, les dosages ou les étapes de préparation et de dilution. Les offres de telles applications relèvent d’un cadre juridique et médical totalement différent et ne font pas l’objet de cet article.

Données de sécurité issues des études

Pour le NAD+ en tant que produit chimique de recherche, il n’existe aucune donnée de sécurité transposable à une utilisation chez l’être humain. Les articles de synthèse cités ici indiquent que des questions centrales restent ouvertes : Covarrubias et al. citent expressément comme non résolue la question de savoir si le rétablissement des taux de NAD+ est sûr et présenterait des avantages chez l’être humain vieillissant^[2]. Yoshino et al. soulignent qu’il n’est pas établi que les résultats précliniques soient même transposables à l’être humain^[4]. Les sources examinées ne décrivent aucun événement indésirable concret issu d’études contrôlées portant sur le NAD+ lui-même.

Approvisionnement pour la recherche

SunPept propose, sous forme lyophilisée, le NAD+ Vial de 500 mg ou 1000 mg ainsi que, sous forme pré-dissoute, le NAD+ Pen de 500 mg . Les rapports d’analyse Janoshik sont liés sur les pages produits. Les avantages et inconvénients des deux formats pour les processus de laboratoire sont expliqués dans notre article Vial vs. Pen.

L’expédition s’effectue depuis la République tchèque vers les pays de l’UE ; le paiement se fait par paiement anticipé, et lors du paiement vous confirmez l’utilisation exclusive à des fins de recherche. Les prix actuels figurent sur les pages produits. La légalité de l’achat dans votre pays dépend de la substance et de l’usage prévu – notre article offre un aperçu neutre de la situation juridique des substances de recherche en propose un aperçu neutre (ceci ne constitue pas un conseil juridique).

Questions fréquentes

Qu’est-ce que le NAD+, expliqué simplement ?

Le NAD+ est un coenzyme présent dans chaque cellule vivante. Il transporte des électrons dans les réactions métaboliques, par exemple dans la glycolyse et la chaîne respiratoire, et il est en outre consommé comme substrat par des enzymes telles que les sirtuines, les PARP et CD38. Sur le plan chimique, il s’agit d’un dinucléotide composé d’un nucléotide de nicotinamide et d’un nucléotide d’adénine.

Le NAD+ est-il un peptide ?

Non. Le NAD+ est un dinucléotide et n’est pas constitué d’acides aminés. Il est souvent cité avec les peptides de recherche, car il est lui aussi étudié dans la recherche sur la longévité et proposé dans des formats similaires, comme Vial ou Pen. Sur le plan biochimique, il appartient toutefois au groupe des coenzymes nucléotidiques.

Quelle est la différence entre NAD+ et NADH ?

Le NAD+ est la forme oxydée et le NADH la forme réduite du même coenzyme. Dans les réactions métaboliques, le NAD+ accepte des électrons et devient ainsi du NADH, qui transmet ces électrons, par exemple à la chaîne respiratoire. En recherche, le rapport entre les deux formes est considéré comme un indicateur de l’état redox d’une cellule.

Le NAD+ diminue-t-il avec l’âge ?

Des articles de synthèse décrivent une baisse du NAD+ liée à l’âge dans plusieurs organismes modèles, dont les rongeurs et l’être humain. Dans une étude portant sur des échantillons de peau humaine, la teneur en NAD+ était corrélée négativement à l’âge. Une consommation accrue par les PARP et CD38 ainsi qu’une biosynthèse modifiée sont discutées comme causes.

Existe-t-il des indications de quantité pour le NAD+ ?

Non. Chez SunPept, le NAD+ est proposé exclusivement à des fins de recherche (Research Use Only), et nous ne fournissons aucune indication sur le dosage, la perfusion ou toute autre utilisation. Les concentrations et les paramètres expérimentaux sont définis par le protocole scientifique concerné, planifié par l’établissement de recherche responsable et placé sous sa responsabilité.

Quelle est la différence entre NAD+, NMN et NR ?

Le NMN et le NR sont des précurseurs à partir desquels les cellules peuvent former du NAD+ via la voie de récupération (salvage). Le NR est phosphorylé en NMN, puis le NMN est converti en NAD+. Le NAD+ est le coenzyme proprement dit. Selon la littérature de synthèse, la manière dont les précurseurs sont métabolisés dans les différents tissus fait encore l’objet de recherches intensives.

Sous quels formats le NAD+ est-il disponible chez SunPept ?

Le NAD+ est disponible en Vial lyophilisé de 500 mg ou 1000 mg et en Pen pré-dissous de 500 mg. Les rapports d’analyse Janoshik sont liés sur les pages produits. L’expédition s’effectue depuis la République tchèque vers les pays de l’UE, contre paiement anticipé, avec confirmation de la finalité de recherche lors du paiement.

Sources

1. Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science. 2015;350(6265):1208–1213. doi:10.1126/science.aac4854
2. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(2):119–141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
3. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(49):50754–50763. doi:10.1074/jbc.M408388200
4. Yoshino J, Baur JA, Imai SI. Cell Metabolism. 2018;27(3):513–528. doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002
5. Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS ONE. 2012;7(7):e42357. doi:10.1371/journal.pone.0042357
6. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, Nin V, Escande C, Warner GM, Puranik AS, Schoon RA, Reid JM, Galina A, Chini EN. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism. 2016;23(6):1127–1139. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.006
7. Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Cell Metabolism. 2018;27(3):529–547. doi:10.1016/j.cmet.2018.02.011
8. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 5892, Nicotinamide adenine dinucleotide. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5892

Research Use Only: SunPept propose le NAD+ exclusivement pour la recherche scientifique en laboratoire. Le produit n’est ni un médicament ni un complément alimentaire, et il n’est pas destiné à un usage humain ou vétérinaire, y compris sous forme de perfusion. Cet article est fourni à titre d’information scientifique et ne contient aucune recommandation de santé, d’utilisation ou de dosage.