NAD+: coenzima, biosintesi, sirtuine e che cosa mostra la ricerca

NAD+ (nicotinammide adenina dinucleotide) è un coenzima presente in tutte le cellule viventi. Come partner redox trasferisce elettroni nel metabolismo energetico e serve al tempo stesso da substrato per enzimi come sirtuine, PARP e CD38. Poiché negli studi i livelli cellulari di NAD+ diminuiscono con l’età, NAD+ è un tema centrale della ricerca sulla longevità.

Contrariamente a quanto spesso si pensa, NAD+ non è un peptide, bensì un dinucleotide: due nucleotidi uniti da un ponte fosfato, uno con nicotinammide e uno con adenina. La ricerca “NAD+ peptide” mostra quanto spesso NAD+ venga citato insieme ai peptidi per la ricerca – dal punto di vista biochimico appartiene però a un’altra classe di sostanze.

Questo articolo spiega come NAD+ viene formato e consumato, quali famiglie di enzimi ne dipendono, che cosa riportano gli studi sulle variazioni legate all’età e in che cosa NAD+ si differenzia dai suoi precursori NMN e NR. Tutte le affermazioni sono supportate da rassegne e studi primari.

Che cos’è NAD+? Struttura e funzione di base

NAD+ è composto da un ribonucleotide di nicotinammide e da un adenosina monofosfato, uniti da un legame pirofosfato. Il “+” indica la forma ossidata con anello piridinio carico positivamente. Quando NAD+ accetta uno ione idruro, si forma la forma ridotta NADH.

NAD+ come coenzima redox

Nel suo ruolo classico, NAD+ alterna tra forma ossidata e forma ridotta e trasporta così elettroni da una reazione all’altra – ad esempio nella glicolisi, nel ciclo dell’acido citrico e nel conferimento di elettroni alla catena respiratoria mitocondriale^[1]. In queste reazioni NAD+ non viene consumato, ma soltanto convertito; il rapporto tra NAD+ e NADH è considerato un importante indicatore dello stato redox cellulare.

NAD+ come molecola di segnalazione

Dagli anni 2000 è emerso un secondo ruolo: NAD+ è co-substrato di enzimi che scindono la molecola liberando nicotinammide. Rajman e colleghi descrivono quindi NAD+ come una molecola di segnalazione i cui livelli variano, tra l’altro, con l’assunzione di cibo, l’attività fisica e l’ora del giorno^[7]. A differenza delle reazioni redox, qui NAD+ viene effettivamente consumato e deve essere rigenerato.

Biosintesi di NAD+: de novo, Preiss-Handler e salvage

Le cellule di mammifero dispongono di diverse vie per produrre NAD+. Le rassegne ne distinguono essenzialmente tre^[2][4]:

La via di recupero e NAMPT

Dal punto di vista quantitativo, in molti tessuti predomina la via di recupero: la nicotinammide liberata nelle reazioni di sirtuine, PARP e CD38 viene convertita tramite NAMPT in nicotinammide mononucleotide (NMN) e poi, tramite NMNAT, nuovamente in NAD+. Nel 2004 Revollo, Grimm e Imai hanno dimostrato in fibroblasti murini che NAMPT costituisce la tappa limitante di questa via: un aumento del livello di NAMPT incrementava il contenuto cellulare di NAD+ e l’attività trascrizionale della sirtuina Sir2α, mentre un aumento del livello di NMNAT non lo faceva^[3]. È stato così dimostrato sperimentalmente un nesso diretto tra biosintesi di NAD+ e funzione delle sirtuine.

Meccanismo d’azione: sirtuine, PARP e CD38

Dal punto di vista scientifico, la domanda sull’“effetto” di NAD+ può essere formulata come domanda sugli enzimi che utilizzano NAD+. Tre famiglie sono al centro dell’attenzione^[1][2]:

Sirtuine (SIRT1–7)

Le sirtuine sono deacilasi NAD+-dipendenti che rimuovono gruppi acetilici e altri gruppi acilici dalle proteine, tra cui istoni, fattori di trascrizione ed enzimi mitocondriali. Poiché necessitano di NAD+ come co-substrato, la loro attività dipende dalla disponibilità di NAD+. Le sette sirtuine dei mammiferi differiscono per compartimento cellulare e spettro di substrati: SIRT1 è prevalentemente nucleare, da SIRT3 a SIRT5 sono mitocondriali.

PARPs

Le poli(ADP-ribosio) polimerasi, in particolare PARP1, trasferiscono unità di ADP-ribosio da NAD+ alle proteine bersaglio e sono coinvolte nel riconoscimento e nella riparazione dei danni al DNA. In caso di forte attivazione, le PARP possono consumare quantità considerevoli di NAD+. Massudi et al. hanno studiato questa relazione nel tessuto umano (vedi sotto)^[5].

CD38

CD38 è una NADasi che converte NAD+, tra l’altro, in ADP-ribosio e ADP-ribosio ciclico. Nel 2016 Camacho-Pereira et al. hanno riportato in modelli murini che espressione e attività di CD38 aumentano con l’età e che CD38 è necessario per il calo di NAD+ legato all’età e per la disfunzione mitocondriale associata – mediata in parte tramite SIRT3^[6]. Gli autori hanno inoltre identificato CD38 come principale enzima responsabile della degradazione del precursore NMN in vivo.

Calo di NAD+ legato all’età: che cosa riportano gli studi

Il calo dei livelli di NAD+ con l’età è descritto nelle rassegne per diversi organismi modello, tra cui roditori ed esseri umani^[2]. Nel 2015 Verdin ha riassunto che le concentrazioni cellulari di NAD+ variano con l’età e che la modulazione del consumo o della produzione di NAD+ nei modelli animali può influenzare la durata della vita e la durata della vita in salute^[1].

Tessuto umano: lo studio di Massudi et al.

Uno degli studi sull’uomo citati più spesso ha analizzato campioni di pelle di 49 persone di età compresa tra 0 e 77 anni, prelevati nel corso di interventi chirurgici non correlati^[5]. È stata riportata una netta correlazione negativa tra contenuto di NAD+ ed età in uomini e donne. Negli uomini l’attività PARP aumentava con l’età ed era inversamente correlata al contenuto di NAD+; nelle donne queste relazioni erano meno marcate. Lo studio è correlazionale e limitato a un solo tessuto, ma fornisce dati da materiale umano anziché da modelli animali.

Ipotesi esplicative meccanicistiche

• Aumento del consumo: maggiore attività PARP dovuta a crescenti danni al DNA^[5] e crescente attività di CD38^[6].
• Biosintesi alterata: si discute, tra l’altro, di una ridotta efficienza della via di recupero NAMPT-dipendente^[4].
• Questioni aperte: Covarrubias et al. sottolineano che non è ancora chiaro come vengano regolati i livelli di NAD+ con l’età, se il loro ripristino sia sicuro e se comporterebbe effettivamente vantaggi nell’essere umano che invecchia^[2].

Ulteriori approfondimenti su questo campo di ricerca sono disponibili nella sezione Ricerca sulla longevità.

NAD+ vs. NMN e NR: i precursori a confronto

Nella letteratura scientifica, oltre a NAD+ stesso, vengono studiati soprattutto due precursori: nicotinammide mononucleotide (NMN) e nicotinammide riboside (NR). Yoshino, Baur e Imai descrivono che i due intermedi si comportano in modo diverso e che il loro destino dipende dalla distribuzione tissutale degli enzimi biosintetici, dalle nucleotidasi e da presunti trasportatori; farmacocinetica e vie metaboliche sono ancora oggetto di intensa ricerca^[4].

Rajman et al. hanno riassunto l’evidenza in vivo sulle molecole che aumentano NAD+ in modelli animali^[7]. Questi dati riguardano animali da laboratorio; il confronto è inteso in senso puramente biochimico e non è un’affermazione sugli integratori alimentari o sui loro benefici. Per molte questioni di ricerca – ad esempio cinetica enzimatica, saggi sulle sirtuine o studi di stabilità – la sostanza di riferimento rilevante è NAD+ stesso.

“Infusione di NAD+”: inquadramento della ricerca online

Gran parte delle ricerche online su NAD+ riguarda le infusioni. A questo proposito va chiarito: il NAD+ di SunPept è destinato esclusivamente alla ricerca (Research Use Only). Non forniamo informazioni su infusioni, uso sull’uomo, dosaggi o fasi di preparazione e diluizione. Le offerte di tali applicazioni rientrano in un quadro giuridico e medico completamente diverso e non sono oggetto di questo articolo.

Dati di sicurezza dagli studi

Per NAD+ come sostanza chimica per la ricerca non esistono dati di sicurezza trasferibili a un uso sull’uomo. Le rassegne qui citate evidenziano che questioni centrali restano aperte: Covarrubias et al. indicano espressamente come irrisolta la questione se il ripristino dei livelli di NAD+ sia sicuro e comporti vantaggi nell’essere umano che invecchia^[2]. Yoshino et al. sottolineano che non è chiaro se i risultati preclinici siano in assoluto trasferibili all’uomo^[4]. Nelle fonti esaminate non sono descritti eventi avversi specifici provenienti da studi controllati con NAD+ stesso.

Approvvigionamento per la ricerca

SunPept offre NAD+ come NAD+ Vial liofilizzato da 500 mg o 1000 mg e come NAD+ Pen pre-disciolto da 500 mg . I report di analisi Janoshik sono collegati nelle pagine dei prodotti. Vantaggi e svantaggi dei due formati per i flussi di lavoro di laboratorio sono spiegati nel nostro articolo Vial vs. Pen.

La spedizione avviene dalla Repubblica Ceca verso i Paesi dell’UE; il pagamento è anticipato e al checkout confermi l’uso esclusivo a scopo di ricerca. I prezzi aggiornati sono indicati nelle pagine dei prodotti. Se l’approvvigionamento sia consentito nel tuo Paese dipende dalla sostanza e dall’uso previsto – il nostro articolo offre una panoramica neutrale sul quadro normativo delle sostanze per la ricerca (non costituisce consulenza legale).

Domande frequenti

Che cos’è NAD+, spiegato in modo semplice?

NAD+ è un coenzima presente in ogni cellula vivente. Trasporta elettroni nelle reazioni metaboliche, ad esempio nella glicolisi e nella catena respiratoria, ed è inoltre consumato come substrato da enzimi come sirtuine, PARP e CD38. Dal punto di vista chimico è un dinucleotide composto da un nucleotide di nicotinammide e uno di adenina.

NAD+ è un peptide?

No. NAD+ è un dinucleotide e non è composto da amminoacidi. Viene spesso citato insieme ai peptidi per la ricerca perché è anch’esso studiato nella ricerca sulla longevità e offerto in formati simili, come Vial o Pen. Dal punto di vista biochimico appartiene però al gruppo dei coenzimi nucleotidici.

Qual è la differenza tra NAD+ e NADH?

NAD+ è la forma ossidata, NADH la forma ridotta dello stesso coenzima. Nelle reazioni metaboliche NAD+ accetta elettroni diventando NADH, che li cede ad esempio alla catena respiratoria. Nella ricerca il rapporto tra le due forme è considerato un indicatore dello stato redox di una cellula.

NAD+ diminuisce con l’età?

Le rassegne descrivono un calo di NAD+ legato all’età in diversi organismi modello, tra cui roditori ed esseri umani. In uno studio su campioni di pelle umana, il contenuto di NAD+ era correlato negativamente con l’età. Come cause vengono discussi un maggiore consumo da parte di PARP e CD38 e una biosintesi alterata.

Esistono indicazioni di dosaggio per NAD+?

No. Presso SunPept NAD+ è offerto esclusivamente per la ricerca (Research Use Only) e non forniamo indicazioni su dosaggio, infusione o qualsiasi altro uso. Concentrazioni e parametri sperimentali sono stabiliti dal rispettivo protocollo scientifico, pianificato e gestito dall’istituto di ricerca responsabile.

Qual è la differenza tra NAD+, NMN e NR?

NMN e NR sono precursori a partire dai quali le cellule possono formare NAD+ tramite la via di recupero (salvage). NR viene fosforilato a NMN, che viene poi convertito in NAD+. NAD+ è il coenzima vero e proprio. Secondo la letteratura di rassegna, il modo in cui i precursori vengono metabolizzati nei diversi tessuti è ancora oggetto di intensa ricerca.

In quali formati è disponibile NAD+ presso SunPept?

NAD+ è disponibile come Vial liofilizzato da 500 mg o 1000 mg e come Pen pre-disciolto da 500 mg. I report di analisi Janoshik sono collegati nelle pagine dei prodotti. La spedizione avviene dalla Repubblica Ceca verso i Paesi dell’UE con pagamento anticipato e con conferma dello scopo di ricerca al checkout.

Fonti

1. Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science. 2015;350(6265):1208–1213. doi:10.1126/science.aac4854
2. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(2):119–141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
3. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(49):50754–50763. doi:10.1074/jbc.M408388200
4. Yoshino J, Baur JA, Imai SI. Cell Metabolism. 2018;27(3):513–528. doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002
5. Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS ONE. 2012;7(7):e42357. doi:10.1371/journal.pone.0042357
6. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, Nin V, Escande C, Warner GM, Puranik AS, Schoon RA, Reid JM, Galina A, Chini EN. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism. 2016;23(6):1127–1139. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.006
7. Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Cell Metabolism. 2018;27(3):529–547. doi:10.1016/j.cmet.2018.02.011
8. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 5892, Nicotinamide adenine dinucleotide. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5892

Research Use Only: SunPept offre NAD+ esclusivamente per la ricerca scientifica di laboratorio. Il prodotto non è un medicinale né un integratore alimentare e non è destinato all’uso sull’uomo o sugli animali, nemmeno come infusione. Questo articolo ha finalità di informazione scientifica e non contiene raccomandazioni sanitarie, d’uso o di dosaggio.