Peptide KPV: frammento di α-MSH nella ricerca sull’infiammazione

Il peptide KPV è un tripeptide composto dagli aminoacidi lisina, prolina e valina (Lys-Pro-Val). Corrisponde alle posizioni 11–13 e quindi al C-terminale dell’ormone melanocortinico α-MSH. Nei modelli preclinici KPV viene studiato soprattutto nella ricerca sull’infiammazione, ad esempio in modelli su colture cellulari e murini di infiammazione intestinale.

L’interesse per KPV segue una chiara logica scientifica: l’α-MSH completo mostra in molti modelli proprietà modulanti l’infiammazione, ma ha al contempo effetti legati alla pigmentazione. Il breve frammento C-terminale è stato studiato perché nei modelli mostra una parte dell’attività legata all’infiammazione, senza l’attività legata alla pigmentazione dell’ormone^[1].

Questo articolo riassume la struttura, lo stato attuale delle conoscenze sul meccanismo – inclusa la questione aperta del ruolo dei recettori della melanocortina –, il trasporto tramite PepT1 e gli studi preclinici. Tutti i risultati provengono da modelli cellulari e animali; non costituiscono un’affermazione su alcun beneficio per te.

Che cos’è KPV? Origine da α-MSH

L’ormone α-melanocito-stimolante (α-MSH) è un peptide di 13 aminoacidi che si forma dalla proteina precursore proopiomelanocortina (POMC). Agisce tramite i recettori della melanocortina (da MC1R a MC5R), presenti nel sistema nervoso centrale, sulle cellule immunitarie e su numerosi tipi cellulari periferici^[1].

KPV corrisponde agli ultimi tre aminoacidi di questo ormone. Brzoska e colleghi di Münster hanno riassunto nel 2008 in una review la ricerca su α-MSH e sui tripeptidi correlati: nei modelli animali l’ormone completo ha mostrato effetti legati all’infiammazione, tra l’altro in modelli cutanei, intestinali, oculari, delle vie respiratorie e articolari; la sua azione legata alla pigmentazione era considerata un ostacolo. Il tripeptide C-terminale KPV è stato descritto come una variante che nei modelli mostra attività legata all’infiammazione, ma non ha azione legata alla pigmentazione^[1].

Dove si trova esattamente KPV nella sequenza di α-MSH?

La sequenza di α-MSH è Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂. L’ormone è acetilato all’N-terminale e amidato al C-terminale. Il motivo centrale His-Phe-Arg-Trp (posizioni 6–9) è considerato il farmacoforo per i recettori della melanocortina; KPV costituisce le posizioni 11–13 all’altra estremità della molecola. KPV può essere sintetizzato sia come acido libero sia come variante amidata al C-terminale. Nel confrontare i risultati della letteratura conviene quindi controllare nella sezione metodi quale forma sia stata studiata esattamente.

KPV e KdPT

Nella stessa letteratura compare spesso KdPT, un derivato di KPV che corrisponde agli aminoacidi 193–195 dell’interleuchina-1β^[1]. KdPT è una sostanza a sé stante e non è un componente di KLOW.

Meccanismo d’azione: cosa mostra la ricerca

Il meccanismo di KPV è meno chiaro di quanto lascino supporre le rappresentazioni semplificate. Sono importanti tre linee di evidenza.

1. Recettori della melanocortina: probabilmente non la via principale

Il legame ai recettori della melanocortina dipende dal motivo centrale His-Phe-Arg-Trp di α-MSH – ed è proprio ciò che manca a KPV. Brzoska et al. (2010) affermano che a KPV manca completamente il motivo di sequenza necessario per il legame ai recettori MC noti e che la via di segnalazione esatta è sconosciuta^[5]. Getting et al. (2003) hanno riportato, in un modello murino di peritonite, che l’effetto di KPV sulla migrazione dei leucociti non veniva bloccato dall’antagonista MC3/4 SHU9119, che KPV non aumentava il cAMP nei macrofagi e che l’effetto si manifestava anche in topi con MC1R non funzionale. Gli autori hanno concluso che KPV probabilmente non agisce tramite i recettori della melanocortina, ma piuttosto tramite un’inibizione delle funzioni di IL-1β^[4].

2. Trasporto nella cellula tramite PepT1

Dalmasso et al. (2008, Gastroenterology) hanno studiato se KPV entri nelle cellule tramite il trasportatore di peptidi PepT1. PepT1 è un trasportatore di di-/tripeptidi normalmente espresso nell’intestino tenue e indotto anche nel colon nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. In cellule epiteliali intestinali umane (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) e in cellule T (Jurkat) gli autori hanno riportato che KPV a concentrazioni nanomolari inibiva l’attivazione delle vie di segnalazione NF-κB e MAP chinasi e riduceva la secrezione di citochine proinfiammatorie – con mediazione tramite PepT1^[2].

3. NF-κB e segnali delle citochine

In diversi lavori KPV viene associato a un’attenuazione dei segnali NF-κB-dipendenti e delle citochine proinfiammatorie^[1][2]. Kannengiesser et al. (2008) hanno trovato in modelli murini indizi che questi effetti siano almeno in parte indipendenti dai segnali MC1R^[3] – in linea con il quadro descritto sopra.

Modelli preclinici di infiammazione

La ricerca su KPV si concentra su modelli di infiammazione intestinale:

• Colite da DSS e TNBS: Dalmasso et al. hanno somministrato KPV nell’acqua da bere e valutato istologia e mRNA delle citochine; è stata riportata una minore incidenza di colite con una minore espressione di citochine proinfiammatorie^[2].
• Colite da trasferimento: Oltre alla colite da DSS, Kannengiesser et al. hanno studiato anche la colite CD45RB^hi-transfer e hanno riportato minori alterazioni infiammatorie all’esame istologico e una minore attività della mieloperossidasi (MPO) nel tessuto del colon^[3].
• Formulazioni con nanoparticelle: Xiao et al. (2017) hanno caricato con KPV nanoparticelle funzionalizzate con acido ialuronico per raggiungere in modo mirato le cellule epiteliali del colon e i macrofagi, e hanno confrontato diversi sistemi di idrogel in un modello murino^[6].
• Peritonite: Getting et al. hanno studiato la migrazione dei leucociti in modelli di peritonite indotta da cristalli e da IL-1β^[4].

La varietà dei modelli è limitata, le numerosità campionarie sono piccole, come è tipico negli studi preclinici, e molti lavori provengono da pochi gruppi di ricerca. Su questa base non è possibile alcuna trasposizione all’uomo.

Dati di sicurezza e stato degli studi sull’uomo

Su KPV non sono stati pubblicati studi clinici sull’uomo e non esiste un’approvazione come medicinale. Di conseguenza non esistono nemmeno dati sull’uomo relativi a eventi avversi. A livello preclinico Xiao et al. hanno descritto le nanoparticelle caricate con KPV come non tossiche e biocompatibili nei confronti delle cellule intestinali^[6] – ciò riguarda una formulazione specifica in modelli cellulari e non è una prova di sicurezza di KPV nell’uomo.

E le “esperienze”?

Le ricerche di “KPV peptide esperienze” sono frequenti. I resoconti d’uso non sono utilizzabili scientificamente e qui volutamente non vengono riportati. Affidabili sono solo i dati controllati e pubblicati – e per KPV questi esistono esclusivamente da modelli cellulari e animali.

KPV nella ricerca multicomponente: KLOW

KPV è il componente che distingue KLOW da GLOW. Mentre GLOW combina GHK-Cu, BPC-157 e TB-500 – peptidi della ricerca sulla matrice e vascolare –, KLOW integra il formato con un tripeptide della ricerca sull’infiammazione e sulla melanocortina. Come è strutturato l’approccio multicomponente e dove sono i suoi limiti (nessun effetto sinergico dimostrato) è spiegato nell’articolo GLOW & KLOW. Per gli altri componenti trovi panoramiche su BPC-157 e GHK-Cu.

Approvvigionamento per la ricerca

KPV non è disponibile da SunPept come sostanza singola. È un componente del KLOW Vial (liofilizzato): GHK-Cu 50 mg, BPC-157 10 mg, TB-500 10 mg e KPV 10 mg, in totale 80 mg. La documentazione analitica su KLOW è disponibile su richiesta.

Spedizione all’interno dell’UE dalla Repubblica Ceca, pagamento anticipato; al checkout confermi l’utilizzo esclusivamente a scopo di ricerca. Il prezzo attuale si trova nella pagina prodotto. L’inquadramento giuridico dipende da sostanza, Paese e scopo d’uso – una panoramica neutrale è offerta dall’articolo Peptidi per la ricerca e quadro giuridico (non costituisce consulenza legale).

Domande frequenti

Cosa significa KPV?

KPV sta per la sequenza aminoacidica lisina-prolina-valina. Il tripeptide corrisponde alle posizioni da 11 a 13, cioè al C-terminale dell’ormone α-MSH, che si forma dalla proteina precursore POMC. KPV viene studiato in modelli preclinici di infiammazione, in particolare in modelli murini di infiammazione intestinale.

KPV è la stessa cosa di α-MSH?

No. α-MSH è composto da 13 aminoacidi, KPV solo dagli ultimi tre. Al tripeptide manca il motivo centrale His-Phe-Arg-Trp, necessario per il legame ai recettori della melanocortina. Di conseguenza, nei modelli KPV non mostra attività legata alla pigmentazione; la sua esatta via di segnalazione è considerata non chiarita.

Come agisce KPV secondo la ricerca?

Nei modelli cellulari KPV entra nelle cellule epiteliali intestinali e nelle cellule immunitarie tramite il trasportatore di peptidi PepT1. Lì è stata riportata un’inibizione dei segnali NF-κB e MAP chinasi e una ridotta secrezione di citochine. Uno studio ha trovato indizi che KPV agisca più tramite meccanismi legati a IL-1β che tramite i recettori della melanocortina. Mancano dati sull’uomo.

Esistono indicazioni di dosaggio per KPV?

No. KPV è una sostanza per la ricerca non approvata, per la quale non esistono raccomandazioni d’uso o di dosaggio. Concentrazioni e condizioni sperimentali vengono definite esclusivamente nel rispettivo protocollo di ricerca. SunPept non fornisce raccomandazioni in merito e offre KPV solo come componente di KLOW.

Esistono studi clinici o dati sugli effetti indesiderati di KPV?

No. Sono stati pubblicati studi su colture cellulari e su animali, soprattutto modelli murini di colite e peritonite. Studi controllati sull’uomo, e quindi anche dati sugli eventi avversi nell’uomo, non sono disponibili. I dati preclinici di tollerabilità si riferiscono a formulazioni specifiche in modelli cellulari.

Dove è contenuto KPV da SunPept?

KPV è contenuto esclusivamente nel KLOW Vial, insieme a GHK-Cu, BPC-157 e TB-500 (80 mg in totale). Come sostanza singola KPV al momento non è in assortimento. La documentazione analitica su KLOW è disponibile su richiesta; il prodotto è destinato esclusivamente ad analisi di laboratorio.

Fonti

1. Brzoska T, Luger TA, Maaser C, Abels C, Böhm M. Endocr Rev. 2008;29(5):581-602. doi:10.1210/er.2007-0027
2. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008;134(1):166-178. doi:10.1053/j.gastro.2007.10.026
3. Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(3):324-331. doi:10.1002/ibd.20334
4. Getting SJ, Schiöth HB, Perretti M. Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides. J Pharmacol Exp Ther. 2003;306(2):631-637. doi:10.1124/jpet.103.051623
5. Brzoska T, Böhm M, Lügering A, Loser K, Luger TA. Terminal signal: anti-inflammatory effects of α-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010;681:107-116. doi:10.1007/978-1-4419-6354-3_8
6. Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Mol Ther. 2017;25(7):1628-1640. doi:10.1016/j.ymthe.2016.11.020

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