Retatrutide: triplo agonista dalla ricerca sulle incretine

Il retatrutide è un peptide sintetico sviluppato da Eli Lilly (codice di ricerca LY3437943) che agisce contemporaneamente come agonista di tre recettori ormonali correlati, tra cui i recettori del GIP e del GLP-1. Si parla quindi di triplo agonista. Il retatrutide non è autorizzato ed è attualmente oggetto di studi clinici di fase 3.^[1][10]

Nella ricerca metabolica il retatrutide è interessante soprattutto perché combina in un’unica molecola due vie di segnalazione delle incretine e un terzo asse ormonale correlato. Ciò consente di studiare come questi tre assi interagiscono nel metabolismo del glucosio e dell’energia – una domanda a cui mono- o duplici agonisti rispondono solo in parte.

Questo articolo inquadra in modo oggettivo lo stato della ricerca: farmacologia recettoriale, confronto con tirzepatide (Mounjaro), programma di studi dalla fase 1 alla fase 3, dati di sicurezza pubblicati e stato di autorizzazione attuale. Alla fine trovi le indicazioni sull’approvvigionamento per la ricerca e le FAQ.

Che cos’è Retatrutide?

Il retatrutide appartiene al gruppo dei cosiddetti agonisti multirecettoriali. Si tratta di singole molecole peptidiche che attivano più recettori ormonali correlati. I tre recettori bersaglio del retatrutide, tra cui GIPR e GLP-1R, appartengono tutti alla famiglia B dei recettori accoppiati a proteine G. I loro ligandi naturali sono ormoni peptidici strutturalmente molto affini. È proprio questa affinità a rendere possibile progettare un’unica sequenza con attività agonista su tutti e tre i recettori.^[1][2]

La prima caratterizzazione clinica nell’uomo è stata pubblicata nel 2022 su The Lancet : uno studio di fase 1b a dosi multiple crescenti in adulti con diabete di tipo 2. L’endpoint primario erano sicurezza e tollerabilità; come endpoint secondari sono state studiate farmacocinetica e farmacodinamica. Gli autori hanno riportato una farmacocinetica proporzionale alla dose e un’emivita di circa sei giorni.^[1]

Per la ricerca, Retatrutide è quindi uno strumento per studiare l’attivazione combinata di tre recettori – ad esempio in modelli cellulari, nella farmacologia recettoriale o in questioni analitiche. Una panoramica delle sostanze correlate è disponibile nella sezione Ricerca metabolica.

Meccanismo d’azione: che cosa mostra la ricerca sul triplo agonismo

Per comprendere il meccanismo di Retatrutide è utile esaminare singolarmente i tre assi di segnalazione. Tutti e tre i recettori si accoppiano preferenzialmente alla proteina G G_s e, dopo l’attivazione, aumentano i livelli intracellulari di cAMP. Differiscono soprattutto per i tessuti in cui sono espressi e per i processi fisiologici che regolano.^[2]

Recettore GLP-1 (GLP-1R)

Il GLP-1 è un ormone incretinico rilasciato nell’intestino dopo l’assunzione di cibo. Nel pancreas l’attivazione del GLP-1R media la secrezione insulinica glucosio-dipendente. Inoltre l’agonismo del GLP-1R rallenta lo svuotamento gastrico. Per Retatrutide un tale rallentamento dello svuotamento gastrico è stato descritto in un’analisi specifica.^[9]

Recettore GIP (GIPR)

Il GIP è la seconda incretina classica. Anche il recettore GIP è coinvolto nella secrezione insulinica glucosio-dipendente ed è inoltre espresso in altri tessuti, ad esempio nel tessuto adiposo. Il significato dell’agonismo del GIPR in combinazione con l’agonismo del GLP-1R è stato studiato intensamente soprattutto sull’esempio di tirzepatide.^[3]

Il terzo asse recettoriale

Anche il terzo recettore bersaglio del retatrutide appartiene alla famiglia B ed è espresso principalmente nel fegato. Su questo asse la ricerca studia le vie di segnalazione del metabolismo epatico del glucosio e dei lipidi, del metabolismo degli aminoacidi e del dispendio energetico.^[2] L’approccio di ricerca consiste nel combinare questo asse con le componenti incretiniche insulinotrope in un’unica molecola.

Retatrutide vs. tirzepatide (Mounjaro): il confronto meccanicistico

Una delle ricerche più frequenti è “Retatrutide vs. Mounjaro”. Mounjaro è il nome commerciale di tirzepatide, autorizzato come medicinale nell’UE. Entrambe le molecole provengono da Eli Lilly, ma differiscono nella loro farmacologia recettoriale. Un confronto serio può quindi riferirsi solo al meccanismo, non a un’efficacia nell’uomo.

Duplice vs. triplo agonismo

Tirzepatide (LY3298176) è un duplice agonista dei recettori GIP e GLP-1. In un’analisi farmacologica tirzepatide è stato descritto come agonista “sbilanciato”: a concentrazioni clinicamente rilevanti ha mostrato un’occupazione maggiore del recettore GIP rispetto al recettore GLP-1. Al recettore GLP-1 è stato inoltre osservato un cosiddetto “biased agonism” – la produzione di cAMP era favorita rispetto al reclutamento della β-arrestina.^[3] Il retatrutide estende questo principio con un terzo asse recettoriale.^[1]

Esiste un confronto diretto negli studi?

Nel registro ClinicalTrials.gov è registrato uno studio di fase 3 che confronta direttamente Retatrutide con tirzepatide (TRIUMPH-5, NCT06662383). Secondo il registro, a ottobre 2026 questo studio non era ancora concluso; non sono quindi disponibili risultati comparativi pubblicati. Affermazioni come “Retatrutide è più potente di Mounjaro” non sono pertanto supportate scientificamente.

Stato degli studi: dalla fase 1 al programma di fase 3 TRIUMPH

Per una molecola non ancora autorizzata, lo sviluppo clinico di Retatrutide è documentato in modo relativamente ampio. Le sezioni seguenti riassumono i disegni degli studi e gli endpoint metabolici studiati.

Fase 1b (2022)

Lo studio di fase 1b ha esaminato per dodici settimane sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica in adulti con diabete di tipo 2. Come comparatori sono stati utilizzati placebo e l’agonista del recettore GLP-1 dulaglutide. Sono state riportate, tra l’altro, variazioni della glicemia plasmatica media e dell’HbA1c nei gruppi a dose più elevata rispetto al placebo.^[1]

Fase 2 (2023)

Nel 2023 sono stati pubblicati due studi di fase 2. Lo studio pubblicato su The Lancet in persone con diabete di tipo 2 era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e con comparatore attivo (dulaglutide). L’endpoint primario era la variazione dell’HbA1c dopo 24 settimane. È stato riportato che l’HbA1c è diminuita più che con il placebo in tutti i gruppi Retatrutide tranne il gruppo a dose più bassa.^[4] Un secondo studio di fase 2 è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine ; è durato 48 settimane e ha raccolto sistematicamente dati di sicurezza oltre agli endpoint previsti dal protocollo.^[5]

Fase 3: TRIUMPH e TRANSCEND

Il programma di fase 3 si articola in diverse serie di studi. Secondo il disegno pubblicato, il programma TRIUMPH è composto da quattro studi principali randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, con complessivamente oltre 5.800 partecipanti. Una particolarità è il cosiddetto disegno basket: all’interno degli studi principali sono integrati sottoprotocolli sull’apnea ostruttiva del sonno (endpoint: indice di apnea-ipopnea) e sull’artrosi del ginocchio (endpoint: scala del dolore WOMAC); TRIUMPH-3 include partecipanti con malattie cardiovascolari.^[6] Secondo ClinicalTrials.gov, gli studi da TRIUMPH-1 a TRIUMPH-4 sono conclusi; altri studi TRIUMPH sono ancora in corso.

Parallelamente, il programma TRANSCEND studia Retatrutide nel diabete di tipo 2. La prima pubblicazione di fase 3 di questo programma, TRANSCEND-T2D-1 (The Lancet, 2026), era uno studio di 40 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, con 537 partecipanti randomizzati. L’endpoint primario era la variazione dell’HbA1c; per tutti e tre i gruppi Retatrutide sono state riportate differenze significative rispetto al placebo.^[7] Sempre nel 2026 è stato pubblicato su The Lancet TRIUMPH-2, uno studio di fase 3 con 1.152 adulti randomizzati con diabete di tipo 2 della durata di 80 settimane.^[8]

Dati di sicurezza dagli studi

Le seguenti informazioni riportano esclusivamente quali eventi avversi sono stati segnalati negli studi pubblicati. Non costituiscono una valutazione né un’affermazione su un impiego al di fuori di studi clinici controllati.

• Eventi gastrointestinali: In tutti gli studi pubblicati sono stati la categoria segnalata più frequentemente. Nello studio di fase 2 sul diabete di tipo 2, eventi da lievi a moderati come nausea, diarrea, vomito e stitichezza sono stati riportati nel 35 % dei partecipanti dei gruppi Retatrutide, rispetto al 13 % con placebo e al 35 % con dulaglutide.^[4] Nello studio pubblicato sul NEJM sono stati descritti come dose-dipendenti e per lo più da lievi a moderati.^[5]
• Frequenza cardiaca: Nello studio di fase 2 pubblicato sul NEJM sono stati riportati aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca, che hanno raggiunto il picco a 24 settimane e sono poi diminuiti.^[5]
• Ipoglicemia: Nello studio di fase 2 sul diabete di tipo 2 e in TRANSCEND-T2D-1 non sono state riportate ipoglicemie gravi.^[4][7]
• Ipotensione e disestesia: In TRIUMPH-2 questi eventi si sono verificati più frequentemente con Retatrutide che con placebo.^[8]
• Interruzioni dello studio: In TRANSCEND-T2D-1 il 2–5 % dei partecipanti trattati con Retatrutide ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (placebo: 0 %).^[7] In TRIUMPH-2 le interruzioni dovute a eventi avversi sono state più frequenti nei gruppi a dose più elevata rispetto al placebo.^[8]

Nel complesso gli autori degli studi descrivono il profilo di sicurezza come paragonabile a quello di altre molecole con agonismo del recettore GLP-1.^[7][8] Importante per l’inquadramento: tutti i dati provengono da studi controllati con supervisione medica e con un prodotto sperimentale di produzione farmaceutica.

Stato di autorizzazione: dove è autorizzato Retatrutide?

A ottobre 2026 Retatrutide non è autorizzato da alcuna autorità regolatoria dei medicinali – né dall’EMA né dalla FDA statunitense. Sul proprio sito web Eli Lilly descrive espressamente Retatrutide come sostanza sperimentale (“investigational medication”), la cui sicurezza ed efficacia continuano a essere studiate in studi clinici.^[10] Inoltre Lilly ha registrato nel registro degli studi un programma di accesso prima dell’autorizzazione (“Pre-approval Expanded Access”, NCT07629401). Un programma di questo tipo non è un’autorizzazione.

Per l’approvvigionamento a scopo di ricerca ciò significa: Retatrutide è disponibile come sostanza chimica per la ricerca, ma non è un medicinale. L’inquadramento giuridico dell’approvvigionamento dipende dalla sostanza, dal Paese e dall’uso previsto. Una panoramica neutrale è disponibile nell’articolo sul quadro normativo dei peptidi per la ricerca in Germania – che non sostituisce una consulenza legale.

Dosaggio: esistono indicazioni per la ricerca?

No. Presso SunPept Retatrutide viene fornito esclusivamente come sostanza Research Use Only. Non forniamo indicazioni su dosaggi, somministrazione, volumi di ricostituzione o cicli. I livelli di dose utilizzati negli studi clinici fanno parte di protocolli sperimentali sotto controllo medico e non sono trasferibili ad altri contesti. Nella ricerca di laboratorio i parametri sono stabiliti dal rispettivo protocollo sperimentale.

Approvvigionamento per la ricerca: Vial, Pen e report di analisi

SunPept offre Retatrutide in due formati, ciascuno con un contenuto totale di 10, 20 o 30 mg:

• Retatrutide Vial: polvere liofilizzata, confezione comprensiva di 3 ml di acqua batteriostatica.
• Retatrutide Pen: sostanza già disciolta, per una manipolazione standardizzata nel flusso di lavoro di laboratorio.

In che cosa i due formati differiscono per conservazione e manipolazione lo spiega l’articolo Vial vs. Pen. Per entrambi i formati di Retatrutide i report di analisi del laboratorio indipendente Janoshik sono collegati nella rispettiva pagina del prodotto. La spedizione avviene dalla Repubblica Ceca in 25 Paesi UE; il pagamento è anticipato e al checkout confermi lo scopo esclusivo di ricerca. I prezzi aggiornati sono indicati nelle pagine dei prodotti, poiché possono variare.

Domande frequenti

Che cos’è Retatrutide?

Il retatrutide (LY3437943) è un peptide sintetico di Eli Lilly che agisce come agonista di tre recettori ormonali correlati, tra cui i recettori del GIP e del GLP-1. Per questo viene definito triplo agonista. La sostanza è in studi clinici di fase 3 e, a ottobre 2026, non è stata autorizzata da alcuna autorità regolatoria dei medicinali.

Qual è la differenza tra Retatrutide e Mounjaro?

Mounjaro (tirzepatide) è un duplice agonista dei recettori del GIP e del GLP-1 ed è autorizzato nell’UE. Il retatrutide agisce inoltre su un terzo asse recettoriale e non è autorizzato. Uno studio di confronto diretto di fase 3 è registrato ma, secondo il registro, a ottobre 2026 non era ancora concluso. Dati comparativi solidi nell’uomo non sono quindi ancora disponibili.

Retatrutide è autorizzato?

No. A ottobre 2026 né l’EMA né la FDA hanno autorizzato Retatrutide. Il produttore Eli Lilly lo definisce una sostanza sperimentale oggetto di studi clinici. Un programma registrato di accesso prima dell’autorizzazione non cambia questa situazione. Puoi seguire lo stato attuale degli studi nel registro ClinicalTrials.gov.

Quali effetti collaterali sono stati riportati negli studi?

Gli eventi riportati più frequentemente sono stati gastrointestinali, come nausea, diarrea, vomito e stitichezza, per lo più di entità da lieve a moderata. Sono stati inoltre descritti aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca e, in TRIUMPH-2, ipotensione e disestesia più frequenti rispetto al placebo. Questi dati provengono da studi controllati e non costituiscono una valutazione.

Esistono indicazioni di dosaggio per Retatrutide?

No. Retatrutide viene fornito esclusivamente a scopo di ricerca, per cui non forniamo indicazioni su dosaggio, somministrazione o ricostituzione. I livelli di dose degli studi clinici appartengono a protocolli sperimentali sotto controllo medico e non sono trasferibili. Nella ricerca di laboratorio i parametri sono stabiliti dal rispettivo protocollo sperimentale.

Che cos’è il programma TRIUMPH?

TRIUMPH è il programma di studi di fase 3 di Eli Lilly su Retatrutide. Secondo il disegno pubblicato, comprende quattro studi principali randomizzati e controllati con placebo con oltre 5.800 partecipanti, in parte con sottoprotocolli integrati su apnea notturna e artrosi del ginocchio. I primi risultati, ad esempio di TRIUMPH-2, sono stati pubblicati nel 2026; altri studi sono ancora in corso.

In quali formati è disponibile Retatrutide presso SunPept?

Come Vial liofilizzato con 3 ml di acqua batteriostatica inclusi o come Pen con la sostanza già disciolta, ciascuno con un contenuto totale di 10, 20 o 30 mg. Per entrambi i formati i report di analisi Janoshik sono collegati nella pagina del prodotto. La fornitura avviene esclusivamente a scopo di ricerca, con spedizione dalla Repubblica Ceca in 25 Paesi UE.

Fonti

1. Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. Lancet. 2022;400(10366):1869–1881. doi:10.1016/S0140-6736(22)02033-5
2. Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH. Physiol Rev. 2017;97(2):721–766. doi:10.1152/physrev.00025.2016
3. Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532. doi:10.1172/jci.insight.140532
4. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Lancet. 2023;402(10401):529–544. doi:10.1016/S0140-6736(23)01053-X
5. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972
6. Giblin K, Kaplan LM, Somers VK, et al. Diabetes Obes Metab. 2026;28(1):83–93. doi:10.1111/dom.70209
7. Bajaj HS, Welch M, Shah P, et al. Lancet. 2026;407(10546):2402–2413. doi:10.1016/S0140-6736(26)00967-0
8. Bellido V, le Roux CW, Ekinci EI, et al. Lancet. 2026;408(10563):1455–1472. doi:10.1016/S0140-6736(26)01861-1
9. Urva S, O’Farrell L, Du Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2784–2788. doi:10.1111/dom.15167
10. Eli Lilly and Company. What to know about retatrutide. lilly.com (consultato il 21/10/2026). lilly.com/news/stories/what-to-know-about-retatrutide

Research Use Only: SunPept fornisce Retatrutide esclusivamente per scopi di ricerca scientifica in laboratorio. Non è un medicinale, non è destinato all’uso umano o veterinario e questo articolo non contiene raccomandazioni sanitarie o d’uso.